Dra. Raquel Yahyaoui Macías
Bioquímica clínica. Responsable del Laboratorio de Metabolopatías y Centro de Cribado Neonatal de Andalucía oriental. Hospital Regional Universitario de Málaga.
Introducción
El cribado neonatal es una actividad esencial de prevención secundaria en el contexto de la Salud Pública cuyo objetivo es la identificación presintomática de determinadas enfermedades congénitas en los recién nacidos. La realización de pruebas de screening en los primeros días de vida permite el inicio de un tratamiento precoz para prevenir o reducir la morbimortalidad asociada a dichas enfermedades.
La prueba de cribado neonatal más importante es la conocida como “la prueba del talón” que consiste en la recogida de unas gotas sobre un papel de filtro de la sangre capilar del talón del recién nacido entre sus 24 y 72 primeras horas de vida. En el espécimen de sangre seca en papel, conocido también como DBS -del inglés Dried Blood Spot-, se realizarán determinados análisis bioquímicos y/o genéticos en el laboratorio de cribado neonatal con el fin de detectar aquellos niños con riesgo de padecer alguna de las enfermedades incluidas en el programa. En la actualidad, todas las enfermedades ofertadas por los programas de cribado neonatal son enfermedades raras, ya que la prevalencia de cada una de ellas es inferior a 1 cada 2.000 recién nacidos.
Las pruebas de cribado neonatal no son consideradas pruebas diagnósticas. Ante un resultado positivo en la prueba de cribado, es preciso realizar otras pruebas diagnósticas (bioquímicas, enzimáticas y/o genéticas) para confirmar o descartar la enfermedad que se sospeche. Dicho resultado, por tanto, no indica iniciar medidas terapéuticas, a menos que sea con fines preventivos hasta que se confirme de que el recién nacido padece una enfermedad que pueda amenazar su salud.
Aunque históricamente los programas de cribado neonatal se han enfocado más en la prueba de cribado, los programas verdaderamente efectivos proporcionan también una infraestructura para el acceso universal, la educación (a los profesionales y las familias) y un seguimiento clínico a todos los recién nacidos con un resultado positivo en el cribado. Un programa de cribado neonatal es un sistema integral de asistencia sanitaria que debe englobar seis componentes principales: educación, cribado, diagnóstico, manejo terapéutico, seguimiento clínico a corto y largo plazo y evaluación periódica de los indicadores de calidad del programa. Todo programa de cribado neonatal debe garantizar el acceso equitativo al servicio ofrecido por el programa (cribado, diagnóstico y acceso al tratamiento), la participación informada de las familias y la protección de la confidencialidad.
Con el objetivo de definir los criterios para la introducción de nuevas enfermedades en los programas de cribado poblacionales, la Organización Mundial de la Salud (OMS) publicó en 1968 los principios de Wilson y Jungner, criterios que han sido durante muchos años una referencia para evaluar enfermedades candidatas (Tabla 1). El descubrimiento de nuevos biomarcadores y los avances tecnológicos producidos en las últimas décadas ofrecen enormes posibilidades de detectar más enfermedades a un coste razonable. Todo ello, junto a la disponibilidad de nuevas terapias eficaces, ha supuesto que la comunidad científica y la propia OMS reconsidere la aplicación de los criterios clásicos de Wilson y Jungner, que fueron definidos a partir de otra realidad, siendo necesaria su adaptación a nuestros días. Aunque estos criterios publicados por la OMS pueden servir de guía para la toma de decisiones, la realidad es que las diferencias en las recomendaciones para la inclusión de enfermedades en los programas de cribado neonatal son intrínsecamente dependientes de criterios políticos, socioculturales y, sobre todo, económicos.
Historia y situación actual en España
En España, el primer programa de cribado neonatal comenzó en 1968, en Granada, para la detección precoz de la fenilcetonuria, por iniciativa del profesor Federico Mayor Zaragoza. Posteriormente, se pusieron en marcha otros programas territoriales que se fueron desarrollando en torno al “Plan Nacional de Prevención de la Subnormalidad” creado en 1978 y que más tarde se denominaría “Plan de Prevención de la Minusvalía”, integrado en el Real Patronato sobre Discapacidad. En 1982 se transfirieron presupuestos a las Comunidades Autónomas (CCAA), de las que pasaban a depender dichos programas.
Con la cesión de la gestión de la sanidad a las diferentes CCAA en 1982, se comenzaron a sentar las bases para que los programas poblacionales de cribado neonatal se convirtieran en una actividad organizada y multidisciplinar, integrados y coordinados desde el Sistema Nacional de Salud. En 1992, la cobertura se aproximaba ya al 100% de los recién nacidos para el cribado neonatal de hipotiroidismo congénito y de fenilcetonuria. Por aquella época llegaron a existir veintidós laboratorios de cribado neonatal en todo el territorio español, que se han ido reduciendo hasta quince en la actualidad.
Durante los años siguientes, se produjeron algunos avances como la implementación de nuevos cribados como el de la fibrosis quística o la hiperplasia suprarrenal congénita. Pero, sin duda, el avance tecnológico más importante aplicado al cribado neonatal fue la introducción por parte de algunas CCAA de la espectrometría de masas en tándem para la detección de enfermedades metabólicas hereditarias, a partir del año 2000. Esta tecnología permite la medición simultánea de aminoácidos y acilcarnitinas e identificar a los recién nacidos con riesgo de padecer ciertas aminoacidopatías, algunas acidurias orgánicas y los defectos de la beta-oxidación de los ácidos grasos. Es lo que se conoce como cribado neonatal “ampliado” –expanded, en inglés- y se estima que potencialmente se pueden detectar hasta sesenta enfermedades metabólicas y otras situaciones clínicas. Este nuevo modelo de cribado neonatal es tan controvertido que ha suscitado durante años un debate ético a nivel internacional, hasta el punto de que en la actualidad, aún muchos centros de cribado del mundo, incluso de nuestro país, sólo informan un número limitado de patologías a las que se les ha otorgado un mayor nivel de evidencia científica para ser incluidas en los programas. Por todo ello, también fue aumentando la asimetría en la organización de los programas y la gran heterogeneidad en las enfermedades incluidas en cada CCAA.
El primer paso hacia la armonización de los programas de cribado neonatal por parte del Ministerio de Sanidad aconteció en julio de 2013, cuando el Consejo Interterritorial del Sistema Nacional de Salud aprobó la cartera común básica de servicios asistenciales que posteriormente estableció como obligatorio el cribado neonatal de siete enfermedades mediante la orden SSI/2065/2014 de 6 de noviembre que regula los programas poblacionales de cribado neonatal de enfermedades endocrino-metabólicas. Estas siete enfermedades son: hipotiroidismo congénito, fenilcetonuria, fibrosis quística, anemia falciforme, aciduria glutárica tipo 1, déficit de acil-coenzima A deshidrogenasa de cadena media (MCADD) y déficit de 3-hidroxi-acil-coenzima A deshidrogenasa de cadena larga (LCHADD). Además de estas enfermedades obligatorias, cada programa puede ampliar libremente el número de enfermedades cribadas a través de su cartera complementaria, por lo que el rango de enfermedades cribadas en los diferentes programas españoles oscila en la actualidad entre siete y treintaidós.
Retos y perspectivas futuras
Desde el Ministerio de Sanidad, la perspectiva futura en España en materia de cribado neonatal es seguir avanzando en la armonización de los programas y la evaluación de la inclusión de nuevas enfermedades candidatas. En febrero de 2022 han sido ampliadas en la cartera básica cuatro enfermedades más (deficiencia de biotinidasa, enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce, homocistinuria clásica e hiperplasia suprarrenal congénita). Su detección tendrá que incorporarse en todos los programas en el plazo de un año como máximo desde su publicación en el BOE. Otras enfermedades raras, como la inmunodeficiencia combinada grave o la atrofia muscular espinal, ya han iniciado el proceso de evaluación. Algunas otras como la galactosemia, la adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X, el déficit de creatina, varias enfermedades de depósito lisosomal (como la enfermedad de Pompe, la mucopolisacaridosis tipo I y tipo II) o la distrofia muscular de Duchenne, entre otras, podrían ser candidatas a corto o medio plazo.
Debido a que los procesos establecidos por el Ministerio para evaluar la inclusión de estas enfermedades son lentos, recientemente se han puesto en marcha iniciativas locales a través de estudios piloto regionales, con el fin de demostrar la efectividad clínica de estos cribados. Hay estudios piloto en marcha para la detección precoz de la atrofia muscular espinal, la inmunodeficiencia combinada grave y la adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X. Algunas de estas enfermedades anteriormente mencionadas ya se están cribando oficialmente en algunos programas regionales (galactosemia en Galicia e inmunodeficiencia combinada grave en Cataluña).
Para el laboratorio de cribado neonatal, la introducción del cribado ampliado supuso una serie de cambios importantes en la interpretación de los resultados. La adecuada detección precoz de estas patologías y la obtención de un diagnóstico preciso constituyeron un gran reto para los profesionales de laboratorio, que están desarrollando en la actualidad importantes avances para reducir la tasa de falsos positivos inherente a la detección de más patologías. Entre ellos, destacan la implantación de pruebas bioquímicas/genéticas de segundo nivel, la elaboración de algoritmos diagnósticos y las herramientas computacionales basadas en Big Data. Se ha demostrado que el uso combinado de estas herramientas podría reducir la tasa de falsos positivos a una cifra cercana al 0%, por lo que estamos cada vez más cerca de un cribado que podría denominarse “cribado neonatal de precisión”.
Por último, no podemos olvidar que uno de los mayores desafíos que tendremos que afrontar en la próxima década es la posibilidad de introducir el cribado neonatal genético mediante secuenciación de nueva generación (NGS), como cribado de primera o de segunda línea. Este cribado permitiría mejorar el rendimiento del cribado actual y aumentar sustancialmente el número de enfermedades genéticas potencialmente detectables. En este sentido, también se está desarrollando un estudio piloto en nuestro país enfocado a la detección precoz enfermedades raras que se manifiestan en la infancia y que son susceptibles de tratamiento (proyecto GenNatal).
Bibliografía de interés
1. Castiñeras DE, Couce ML, Marín JL, et al. Situación actual del cribado neonatal de enfermedades metabólicas en España y en el mundo. An Pediatr (Barc) 2019;91(2):128.e1-128.e14.
2. Marín-Soria JL, González de Aledo JM, Argudo-Ramírez A, et al. Inicio, evolución y situación actual de los programas de cribado neonatal en España. 2021. Revista Española de Salud Pública;95:e1-29.
3. Orden SSI/2065/2014 de 31 de octubre, por la que se modifican los anexos I, II y III del Real Decreto 1030/2006, de 15 de septiembre, por el que se establece la cartera de servicios comunes del Sistema Nacional de Salud y el procedimiento para su actualización.
4. Wilson JMG, Jungner G. Principles and practice of screening for disease. Geneva: WHO; 1968.
5. Adermann A, Balncquaert I, Beauchamp S, Déry V. Revisiting Wilson and Jugner in the genomic age: a review of screening criteria over the past 40 years. Bull World Health Organization 2008;86(4):317-319.
Tabla 1. Criterios clásicos y emergentes de la Organización Mundial de la Salud para la inclusión de enfermedades en los programas de cribado poblacionales.
| Criterios clásicos de cribado poblacional. Wilson y Jungner 1968. |
| 1. La enfermedad debe ser un problema de salud importante 2. Debe existir un tratamiento aceptado por los pacientes con la enfermedad 3. Los métodos diagnósticos y el tratamiento deben estar disponibles 4. La enfermedad debe tener una etapa sintomática latente o temprana reconocible 5. La prueba de cribado debe ser adecuada 6. La prueba debe ser aceptable para la población 7. La historia natural de la enfermedad debe ser bien conocida 8. Debe existir consenso sobre el tratamiento de la enfermedad 9. El coste del cribado (incluyendo el diagnóstico y el tratamiento) debe estar equilibrado en relación al gasto total de la asistencia médica 10. La búsqueda de casos debe ser un proceso continuo |
| Síntesis de los criterios emergentes propuestos en los 40 años posteriores. Andermann et al. 2008 |
| 1. El programa de cribado debe responder a una necesidad reconocida 2. Los objetivos del cribado se deben definir desde el inicio 3. Debe definirse una población diana 4. Debe existir evidencia científica de la efectividad del programa de cribado 5. El programa debe integrar la educación, el proceso analítico, los servicios clínicos y la gestión del mismo 6. Debe existir garantía de la calidad del programa, con los mecanismos adecuados para reducir al mínimo los riesgos potenciales del cribado 7. El programa debe asegurar el consentimiento informado, la confidencialidad y el respeto a la autonomía 8. El programa debe promover la equidad y el acceso a la prueba para toda la población diana 9. La evaluación del programa se debe planear desde el inicio 10. Los beneficios totales del cribado deben compensar los aspectos perjudiciales |
